مقدمه
مطالعات اپیدمیولوژیک مدتهاست که ارتباط بین دیابت نوع دوم (T2DM) و بیماری آلزایمر (AD) را نشان داده است. در حالی که سابقه T2DM خطر ابتلا به آلزایمر بعدی را 50 تا 100 درصد افزایش می دهد. مقاومت به انسولین محیطی (با قند خون طبیعی) خود یک عامل خطر برای آلزایمر است. همچنین یک ویژگی مشترک این بیماری است.
مقاومت به انسولین با کاهش فعال شدن گیرنده های انسولین قشر مغز ارتباط دارد. همچنین با اختلال در آمیلوئید β (Aβ)، ترشح Aβ1-42 بیشتر، بار غیرطبیعی پلاک عصبی در مغز، و کاهش متابولیسم گلوکز مغزی که به کاهش یادآوری حافظه ربط دارد، مرتبط است.
در نتیجه، تعدادی از محققین استدلال کرده‌اند که مقاومت به انسولین در آلزایمر، که به طور گسترده به عنوان کاهش پاسخ سلولی به انسولین تعریف می‌شود، ممکن است نه تنها در بافت‌های محیطی بلکه در مغز نیز رخ دهد. که منجر به برچسب زدن الزایمر با نام «دیابت نوع III» می‌شود. رابطه بین T2DM و آلزایمر باعث انجام کارآزمایی‌های بالینی با انسولین داخل بینی و سایر داروهای ضد دیابت شده است. اینها در برخی کارآزمایی‌ها گزارش شده است اما در برخی دیگر نه.
مطالعات انجام شده
محققین یک خط تحقیقاتی در مورد ناهنجاری های انسولین در آلزایمر، کشف مقاومت به انسولین در این بیماری مطرح کرده اند. همچنین ارتباط با پروفایل های نشانگر زیستی شبیه به وضعیت APOE در افراد پیش دیابتی، و تغییرات سودمند در مقیاس های رتبه بندی شدت حافظه و زوال عقل را ارائه کرده اند.
دانشمندان متابولیسم گلوکز محیطی و مرکزی و فعالیت FDG-PET با استفاده از درمان انسولین حاد و مزمن را مورد بررسی قرار دادند. اخیراً موریس و همکاران مقاومت سیستمیک به انسولین را در افراد دارای اختلال شناختی خفیف (MCI) و آلزایمر با استفاده از تکنیک Insulin Clamp مورد بررسی قرار داده و افزایش مقاومت به انسولین را در افراد دارای اختلال شناختی مشاهده کردند.
تزریق انسولین اگزوژن
با این حال، نقص حافظه را در این افراد بهبود نمی بخشد. در حالی که این مطالعات شواهدی مبنی بر مزیت درمانی بالقوه افزایش فعالیت انسولین در مغز افراد مبتلا به آلزایمر ارائه کرده است. یافته ها از “بلاک” مولکولی مسیر سیگنال دهی انسولین IRS-1/Akt در بافت مغزی پس از مرگ افراد مبتلا به آلزایمر ارائه شده است.
حساسیت مجدد به این مسیر، به جای غلبه بر آن با انسولین، ممکن است یک استراتژی درمانی مفید باشد. این رویکرد جایگزین همچنین این واقعیت را در نظر می‌گیرد که قرار گرفتن در معرض مزمن به انسولین در میان افراد مقاوم به انسولین یا خود تجویز اگزوژن انسولین ممکن است مقاومت به انسولین مغز را بیشتر بدتر کند و در واقع پاتولوژی آلزایمر را تشدید کند.
داده‌های یک مطالعه آزمایشی متقاطع تصادفی، دوسوکور و کنترل‌شده با دارونما
در اینجا 16 هفته از اثرات متفورمین سیستم عصبی مرکزی در آلزایمر توصیف شده است. متفورمین یک داروی حساس کننده به انسولین است. درمان خط اول و پر مصرف ترین داروی خوراکی برای دیابت نوع دوم (T2DM) در جهان است.
تصور می شود مکانیسم اصلی عمل آن فعال شدن پروتئین کیناز فعال شده با AMP (AMPK) باشد. حلقه بازخورد منفی با واسطه mTOR/p70S6K را به سوبسترای گیرنده انسولین-1 غیرفعال می کند. در نتیجه سیگنال دهی انسولین را افزایش می دهد.
در دیابت نوع دوم، فعال سازی AMPK با افزایش حساسیت بافت های محیطی به انسولین و مهار گلوکونئوژنز کبدی، هیپرگلیسمی را بهبود می بخشد. AMPK همچنین فسفوریلاسیون تائو، تولید Aβ و اتوفاژی را تنظیم می کند. که همگی فرآیندهای حیاتی در آلزایمر هستند.
متفورمین
بر خلاف سایر داروهای ضد دیابت که در بیماری آلزایمر مورد توجه بوده اند (مانند ترشح کننده های انسولین، مهارکننده های هضم نشاسته، درمان های مبتنی بر اینکرتین و آگونیست های تیازولیدین دیون PPARɣ)، حداقل در جوندگان از سد خونی مغزی عبور می کند.
تا به امروز، تحقیقات منتشر شده محدودی در مورد نقش متفورمین در آلزایمر وجود داشته است. یک مطالعه اپیدمیولوژیک بزرگ در تایوان گزارش داد که دیابت 2 خطر زوال عقل را بیش از دو برابر افزایش می دهد. علاوه بر این، در مقایسه با دیابت نوع II درمان نشده، افرادی که تحت درمان با سولفونیل اوره قرار گرفتند، کاهش نسبت خطر (HR) را از 1 به 0.85 تجربه کردند. در حالی که افرادی که تحت درمان با متفورمین قرار گرفتند، کاهش حتی بیشتر از 1 به 0.7621 داشتند.
نتایج مطالعات پیش بالینی متنوع تر بوده است. متفورمین باعث بهبود مقاومت به انسولین و کاهش تغییرات شبه آلزایمری در هیپرفسفوریلاسیون تائو و تولید بیش از حد Aβ در مدل رده سلولی نوروبلاستوما ناشی از هیپرانسولین (N2A) الزایمر شد.
مطالعه دیگری نشان داد که متفورمین باعث کاهش فسفوریلاسیون تائو در کشت‌های نورون اولیه از موش تراریخته تائو می‌شود. از سوی دیگر، مطالعه دیگری در یک رده سلولی عصبی گزارش داد که متفورمین باعث افزایش فعالیت β-سکرتاز و تولید Aβ می شود.
کارآزمایی کوتاه در افراد غیر دیابتی با اختلال شناختی خفیف و زوال عقل زودرس ناشی از آلزایمر
ما این پژوهش را با استفاده از متفورمین با دوز بالا و نتایج نشانگرهای زیستی چند بعدی انجام دادیم. با توجه به یافته‌های پیش بالینی، مشاهدات اپیدمیولوژیک و مکانیسم‌های اثر شناخته شده متفورمین، فرض کردیم که متفورمین در مایع مغزی نخاعی (CSF) قابل اندازه‌گیری است. تغییرات متابولیک و فیزیولوژیکی را با اعمال آن در محیط اطراف ایجاد می‌کند. و اثرات مفیدی بر روی شناخت و در مورد نشانگرهای زیستی CSF بیماری آلزایمر ایجاد می کند.
مطالعه آزمایشی از یک طرح تصادفی، دوسوکور و کنترل‌شده با دارونما
برای بررسی اثرات متفورمین بر بیوشیمی، نوروفیزیولوژی و بیومارکرهای شناختی آلزایمر استفاده کردیم. همه آزمودنی‌ها رضایت آگاهانه خود را در مطالعه‌ای که توسط هیئت بررسی نهادی موضوعات انسانی در دانشگاه پنسیلوانیا تأیید شده بود، ارائه کردند.
آزمودنی ها به صورت تصادفی 1:1 برای دریافت متفورمین (2000 میلی گرم در روز) به مدت 8 هفته و سپس دارونما به مدت 8 هفته یا بالعکس قرار گرفتند. تیتراسیون دوز و برنامه تجویز به شرح زیر بود: متفورمین 500 میلی گرم (یا دارونما) خوراکی روزانه به مدت 1 هفته. سپس دوز روزانه (در دوزهای منقسم) 500 میلی گرم در هفته تا حداکثر 2000 میلی گرم در روز (1000 میلی گرم دو بار روزانه) افزایش یافت. اگر بیماران تحمل ضعیفی داشتند (به ویژه عوارض جانبی GI)، تیتراسیون تا حداکثر دوز قابل تحمل مجاز بود. تمام ارزیابی ها و روش ها در بیمارستان دانشگاه پنسیلوانیا یا مراکز بالینی سرپایی آن انجام شد.
طراحی کارآزمایی مورد استفاده در این مطالعه
ممکن است به عنوان الگویی برای تحقیقات ترجمه‌ای در مراحل اولیه آینده در مورد درمان‌های بالقوه آلزایمر باشد. کارآزمایی‌های استاندارد ایمنی و اثربخشی فاز دوم مداخلات اصلاح‌کننده بیماری برای آلزایمر به طور سنتی طولانی، بزرگ و پرهزینه هستند. به‌ویژه برای MCI و اوایل آلزتیمر که نرخ پیشرفت بالینی متغیر و اغلب آهسته است.
پس نیاز فوری به این لاین برای ایجاد و پذیرش طرح‌های مطالعات بالینی در مراحل اولیه کارآمدتر وجود دارد. تا شواهدی مبنی بر تعامل هدف و اثربخشی درمانی، معمولاً از طریق اندازه‌گیری نشانگرهای زیستی جایگزین، ارائه دهند. در طول دهه گذشته، تعدادی بیومارکرهای حساس شناختی، عصبی فیزیولوژیک و بیوشیمیایی ظاهر شده اند. ممکن است به تسریع سرعت کشف، غربالگری و توسعه پیشگیری و مداخلات آلزایمر کمک کنند.
ما امیدواریم که شاهد مطالعات بالینی بیشتری باشیم که از این رویکرد استفاده می‌کنند. باید بر استفاده مجدد از داروهای موجود با مکانیسم‌های مربوط به آلزایمر که از قبل برای درمان سایر بیماری‌ها در دسترس هستند تمرکز کنیم. ایمن و قابل تحمل در انسان شناخته شده‌اند.
درباره نویسنده
خجسته رحیمی جابری، پژوهشگر دکترای تخصصی علوم اعصاب دانشگاه علوم پزشکی شیراز و نویسنده وب سایت انستیتو سلامت مغز دانا. زمینه کاری تخصصی ایشان مشکلات حافظه و آلزایمر است وی بیش از 20 مقاله معتبر بین المللی در این زمینه به چاپ رسانده است. می توانید پژوهش های او را در اینجا (کلیک کنید) دنبال کنید.