مقدمه
هر سلول بدن، روزانه هزاران واکنش شیمیایی را پشت سر می گذارد. این واکنش ها، به خاطر برهمکنش مولکول های پروتئینی کوچکی است که برای انجام وظایف خود به شکل های دقیق جمع شده اند. پروتئین های ناکارآمد، زمینه ساز برخی از شایع ترین و ویران کننده ترین بیماری ها در زمان سالمندی هستند.
برای مثال تاخوردگی اشتباه پروتئین ها، منجر به بیماری هایی مانند آلزایمر و پارکینسون می شود. تمرکز اصلی تحقیقات سالمندی، کشف راه هایی برای حفظ شکل پروتئین و جلوگیری از تاثیر پروتئین های ناکارآمد بر عملکرد سلولی است.
هدف دیگر تحقیقات سالمندی روی ارگانل میتوکندری است.
میتوکندری به عنوان یک نیروگاه انرژی شناخته می شود. همچنین به نظر می رسد نقشی بسیار بیشتر از تامین انرژی سلولی دارد. این ارگان های پیر به خوبی همتایان جوان خود عمل نمی کنند. درنتیجه منجر به پیری و بیماری می شوند.
آسیب میتوکندری ها، از طریق کاهش تولید انرژی، به سلول ها آسیب می رساند. علاوه براین، این ارگانل آسیب دیده منجر به افزایش استرس اکسداتیو و آسیب شدید به سلول های مختلف از جمله سلول های عصبی می شود.
در یک مطالعه مهم و جدید از آزمایشگاه لیتگو در موسسه Buck for Research on Aging، دکتر سوزان آنجلی، نویسنده اصلی مقاله، به نتایج هیجان انگیزی در ارتباط با کارکرد میتوکندری ها رسیده است.
اکتشافی جدید در مورد ارتباط بین شکل پروتئین و سلامت میتوکندری که به نتایج شگفت انگیزی منجر شده است. دکتر آنجلی، همچنین شواهدی را برای موضوع دیگری در این زمینه ارائه کرده است. او می گوید: “تحقیقات درباره پیری، همیشه پیچیده تر از آن چیزی است که ما فکر می کردیم”.
نتایج این مطالعه در ژورنال معتبر eLife منتشر شده است.
میتوکندری ها اندامک های مهمی با دو غشاء هستند.
این ساختار، به آنها اجازه می دهد تا محیط کوچک خود را حفظ کنند. پروتئین های داخل غشایی به طور پیچیده ای در عملکرد میتوکندری دخیل هستند. اینها با تاخوردگی یا بازسدن پروتئینی های میتوکندری محافظت می شوند.
هنگامی که پروتئین ها در میتوکندری ناکارآمد می شوند، منجر به عدم کارکرد میتوکندری و درنتیجه آسیب گسترده سلولی می شود. این آسیب ها می تواند ناشی از عوامل خارجی، مانند عوامل بیماری زا یا سموم میتوکندری باشد.
سپس UPRmt فعال می شود که به بازگرداندن شکل و عملکرد پروتئین های میتوکندریایی کمک می کند.
تحقیقات گذشته بر روی کرم میکروسکوپی C. Elegance، نشان داده است:
که افزایش UPRmt در طول رشد، به سلامت بهتر میتوکندری و طول عمر بیشتر، برای کرم ها کمک می کند. مطالعات نشان داده است که افزایش دارویی این پاسخ، باعث کند شدن بیماری هایی با اختلال عملکرد میتوکندریایی مانند آلزایمر می شود.
تحقیقات دکتر آنجلی نشان داده است که فعال کردن UPRmt در کرم های بالغ تأثیر معکوس دارد. کرمهای بالغ با افزایش پاسخ پروتئینی UPRmt دارای سلامت بدتر و طول عمر کوتاهتر هستند.
UPRmt
عوامل تنظیم کننده ای هستند که شامل فاکتورهای رونویسی اند. بیان ژن های دارای کد هسته ای مانند چاپرونها و پروتئازهای میتوکندری، آنزیم های سم زدایی ROS و اجزای وارد کننده پروتئین میتوکندری را کنترل می کنند.
بررسی جزئیات این نتیجه شگفت انگیز باعث شد:
حفره ای به نام منفذ گذار نفوذپذیری میتوکندری، مورد بررسی قرار گیرد. بیشتر اوقات این منافذ بسته می شوند و فضای داخلی میتوکندری را از بقیه سلول جدا می کند.
با این حال، در شرایط استرس، کلسیم وارد می شود. این نشان می دهد که زمان القای مرگ سلولی رسیده است. درنتیجه سلول باید به سمت مرگ برنامه ریزی شده پیش برود.
به نظر می رسد که روش های افزایش UPRmt در C. Elegance به طور غیر مستقیم ایجاد می شود. فعالیت UPRmt در پاسخ به باز شدن منافذ گذار آغاز می شود. در حالی که UPRmt مشغول تمیز کردن سموم است، سیگنال هایی که از منافذ باز شده می آید بسیار قوی است تا سلول نادیده گرفته و منجر به مرگ سلول شود. دکتر آنجلی فکر می کند این همان چیزی است که به مرگ زود هنگام کرم های بالغ کمک می کند.
درمان کرم ها با سیکلوسپورین A، یک روش دارویی برای بسته نگه داشتن منافذ است. همچنین از شروع فعالیت UPRmt جلوگیری می کند و طول عمر متوسط آنها را باز می گرداند.
این مورد از اتصال منافذ و UPRmt پشتیبانی می کند. یک قدم جلوتر، دستکاری های ژنتیکی برای بسته نگه داشتن منافذ، در واقع طول عمر متوسط طولانی تری برای کرمها ایجاد کرد.
تحقیقات در C. Elegance اساس بسیاری از تحقیقات در زمینه سالمندی است.
اما این تحقیقات چگونه منجر به افزایش سلامت و جلوگیری از بیماری در افراد می شود؟ در حالی که منافذ گذار نفوذپذیری میتوکندری، در شرایطی مانند سکته مغزی و حمله قلبی دخیل است، نقش UPRmt به خوبی شناخته نشده است. این کشف جدید، که با نتایج ضعیف در C. Elegance بالغ همراه است، دکتر آنجلی را به این فکر می اندازد که ممکن است همیشه برای انسان مفید نباشد.
آنجلی می گوید: “درک UPR های میتوکندریایی در آسیب های ایسکمی خونرسانی مجدد [سکته مغزی] بسیار مهم خواهد بود. باید بررسی کنیم که ایا اینها در درمان آسیب ها موثر اند یا خیر”. او آن را به التهاب تشبیه می کند. می گوید UPR ها مانند التهاب هدف خاصی دارد و در برخی شرایط مفید است، اما در موارد دیگر باعث آسیب می شود.
یک احتمال این است که، در یک سلول تحت استرس، UPRmt از منابع سلولی ارزشمندی استفاده می کند و مرگ سلولی اجتناب ناپذیر را تسریع می کند.
این مطالعه
برای اولین بار است که بین روند “بد” باز شدن منافذ و روند “خوب” UPRmt ارتباط برقرار می کند. برای پیشبرد این تحقیق، آنجلی قصد دارد نحوه فعال شدن UPRmt توسط منافذ را مورد بررسی قرار دهد. تصور او این است که آزادسازی کلسیم باعث شروع این فرآیند می شود.
همچنین مشخص نیست که آیا UPRmt را می توان از باز شدن منافذ در C. Elegance بالغ، مانند زمان رشد جداکرد یا خیر. اگر چنین است، باید بدانیم UPR میتوکندریایی، چگونه بر طول عمر C. Elegance تأثیر می گذارد و چگونه به درک ما از روند پیری یا سالمندی کمک می کند؟ این ارتباط قطعاً پیچیده تر از چیزی است که ما انتظار داریم.
نتیجه ثابت شده این مطالعه این است که منافذ گذار نفوذپذیری میتوکندری، پاسخ پروتئینی بازشده میتوکندری را فعال کرده و باعث افزایش سن می شود.
فعالیت میتوکندری، میزان سالمندی و شروع بیماری های مزمن را تعیین می کند. منافذ گذار نفوذپذیری میتوکندری (mPTP)، یک منفذ آسیب شناختی در غشای داخلی میتوکندری است که تصور می شود از سنتاز F-ATP (کمپلکس 5 میتوکندریایی) تشکیل شده است. پروتئین OSCP، زیر واحد F-ATP synthase، به محافظت در برابر تشکیل mPTP کمک می کند. با این حال، چگونه بی ثبات سازی پروتئین OSCP می تواند به افزایش سن کمک کند، مشخص نیست.
ما دریافتیم که:
از دست دادن پروتئین OSCP در Elegance، باعث بازشدن منافذ گذار میتوکندریایی (mPTP) می شود. پس طول عمر آن را به طور خاص در بزرگسالی، تا حدی از طریق شروع پاسخ پروتئینی میتوکندریایی (UPRmt) کوتاه می کند.
مهار دارویی یا ژنتیکی mPTP ، منجر به مهار UPRmt می شود و طول عمر طبیعی را باز می گرداند. از دست دادن جزء فرضی تشکیل منافذ سنتاز F-ATP طول عمر بزرگسالان را افزایش می دهد. این ارتباط نشان می دهد که mPTP به طور معمول باعث افزایش سن می شود.
یافته های ما نشان می دهد که چگونه یک رابطه mPTP/UPRmt ممکن است به سالمندی و بیماری های مربوط به سن کمک کند و چگونه مهار UPRmt ممکن است تحت شرایط خاصی عملکرد محافظتی داشته باشد.
منبع: https://neurosciencenews.com/aging-protein-mitochondria-19275/
درباره نویسنده
خجسته رحیمی جابری، پژوهشگر دکترای تخصصی علوم اعصاب دانشگاه علوم پزشکی شیراز و نویسنده وب سایت انستیتو سلامت مغز دانا. زمینه کاری تخصصی ایشان مشکلات حافظه و آلزایمر است وی بیش از 20 مقاله معتبر بین المللی در این زمینه به چاپ رسانده است. می توانید پژوهش های او را در اینجا (کلیک کنید) دنبال کنید.