مقدمه
دمانس به عنوان یکی از بیماری‌های تخریب‌کننده عصبی است. شامل بیماری آلزایمر (AD)، دمانس فرونتومپورال (FTD) و زوال عقل با اجسام لویی (DLB) است. زمانی که آسیب شناسی بیماری پارکینسون (PD) به قشر مغز گسترش می یابد باعث زوال عقل می شود. این اختلالات با تجمع مغزی پروتئین های آمیلوئیدوژن خاص بیماری مشخص می شوند. تجمع آمیلوئید بتا (Aβ) و تائو (tau) در آلزایمر. یا TDP-43 در FTD و α-synuclein در DLB و PD.
این پروتئین‌ها تمایل دارند تا خود به فیبریل‌های نامحلول با ساختار بتا ورقه‌ای تبدیل شوند. درنهایت منجر به تشکیل پلاک های پاتولوژیک در مغز می‌شوند. مانند پلاک‌های پیری متشکل از Aβ، درهم‌رفتگی‌های نوروفیبریلاری تائو هیپرفسفریله شده، و اجسام لویی از α-سینوکلین فسفریله.
مقصر اصلی در بیماری های تحلیل برنده سیستم عصبی مانند آلزایمر
این اجزاء برای تشخیص افتراقی بیماری‌های عصبی مفید هستند. شواهد نشان می‌دهد که مقصر واقعی بیماری، الیگومرهای کوچک‌تر و محلول پروتئین‌ها است. به عنوان مثال، اختلال عملکرد سیناپسی، که یک علامت اولیه فوری در آلزایمر فرض می شود، توسط الیگومرهای Aβ محلول ایجاد می شود. الیگومرهای Aβ باعث ایجاد آبشار پاتولوژیک آلزایمر می شود. از جمله هیپرفسفوریلاسیون تائو، فعال سازی گلیال و از دست دادن نورون می شود. الیگومرهای تائو و الیگومرهای α-سینوکلئین نیز به ترتیب نقش مهمی در پاتوژنز تائوپاتی و سینوکلینوپاتی α ایفا می کنند.
علیرغم تلاش های شدید محققان و شرکت های داروسازی، هیچ درمان موثری برای زوال عقل عصبی وجود ندارد.
بسیاری از داروهای کاندید ساخته شده اند. اما اکثر آنها نتوانسته اند در کارآزمایی های بالینی اثرات مفیدی بر شناخت بیماران نشان دهند. این شکست ها در درجه اول به دو دلیل اصلی نسبت داده می شود. زمان بندی دیرهنگام دارو و هدف دارویی اشتباه. درمان باید زودتر شروع شود. قبل از اینکه تخریب عصبی ادامه یابد. هدف دارو نیز باید روی الیگومرهای سمی تنظیم شود.
ما قبلاً نشان دادیم که یک آنتی بیوتیک معروف، ریفامپیسین، الیگومریزاسیون Aβ، تاو و α-سینوکلئین را در شرایط آزمایشگاهی مهار می کند. این فعالیت مختص پروتئین های آمیلوئیدوژنیک پاتولوژیک است. اما نه برای پروتئین های مونتاژ فیزیولوژیکی. علاوه بر این، زمانی که ریفامپیسین به صورت خوراکی در موش‌های APP و تائو تراریخته (Tg) تجویز شد، الیگومرهای Aβ و tau را در مغز کاهش داد. همچنین شناخت موش‌ها را بهبود بخشید. این نتایج نشان می‌دهد که ریفامپیسین یک داروی امیدبخش برای هدف قرار دادن الیگومر است. می‌تواند از زوال عقل نورودژنراتیو هنگامی که در اوایل قبل از تخریب عصبی تجویز شود، پیشگیری کند.
ریفامپیسین خوراکی گاهی اوقات باعث ایجاد عوارض جانبی می شود.
مهم ترین عارضه آن اختلال عملکرد کبد و تداخل آن با برخی داروها است. چنین عوارض جانبی در طی اولین عبور ریفامپیسین از روده به کبد رخ می دهد. برای اجتناب از این مسیر، ما به دنبال مسیر مدیریت متفاوتی بودیم. ما اشاره کردیم که داروی تزریق شده به حفره بینی با عبور از اپیتلیوم مخاط بینی به طور موثر به مغز می رسد. همچنین کمتر به کبد منتقل می شود.
بنابراین، ما سه روش تجویز خوراکی، داخل بینی و زیر جلدی، را بررسی کردیم. ایمنی، تحویل مغزی و اثربخشی درمانی را در موش‌های APP-Tg مقایسه کردیم. تجویز داخل بینی بیشترین میزان تحویل مغزی و اثربخشی درمانی و بهبود ایمنی را نشان داد. با در نظر گرفتن تهاجمی بودن درمان، به این نتیجه رسیدیم که تجویز داخل بینی بهترین راه برای درمان طولانی مدت ریفامپیسین است. پس از آن، ما مطالعه خود را به موش‌های α-synuclein-Tg گسترش دادیم. تا نشان دهیم که ریفامپیسین بینی باعث کاهش الیگومرهای α-synuclein مغز و بهبود شناخت موش‌ها می‌شود.
ایمنی داروهای پیشگیرانه بسیار مهم است
در پیشگیری از زوال عقل عصبی، درمان دارویی برای مدت طولانی ادامه می یابد. بنابراین، داروهای پیشگیرانه باید بسیار ایمن باشند. برای اطمینان بیشتر ایمنی ریفامپیسین بینی، ما فرض کردیم که اعمال نامطلوب ریفامپیسین می تواند توسط ترکیبات دیگر مخالفت شود. بنابراین، ما ترکیبی بررسی کردیم که دارای اثرات محافظتی کبدی مخالف ریفامپیسین و در صورت امکان، اثرات بالینی اضافی است که ریفامپیسین نشان نمی دهد.
در نتیجه ما ترانس رسوراترول را به عنوان کاندید انتخاب کردیم. این ترکیب یک پلی فنول طبیعی از نوع استیلبن و یک ماده شیمیایی گیاهی است که در انگور و انواع توت ها موجود است. رسوراترول یک عامل چند منظوره است که اثرات آنتی اکسیدانی، ضد التهابی، ضد دیابت، ضد سرطان و محافظت عصبی را نشان می دهد. تحمل پذیری بالا و سمیت کم را در انسان نشان می دهد. به طور گسترده به عنوان مکمل غذایی استفاده می شود.
نقش ترانس رزوراترول
ترانس رزوراترول بیان سیتوکروم P450 3A4 (CYP3A4) و P-گلیکوپروتئین را مهار می کند. توجه کنید اینها هر دو توسط ریفامپیسین تقویت می شوند.به پس رسوراترول می تواند سمیت کبدی و تداخل دارویی-دارویی ریفامپیکین را خنثی کند. علاوه بر این، رسوراترول بیان فاکتور نوروتروفیک مشتق از مغز (BDNF) را در حیوانات افزایش می دهد. اثری که در ریفامپیسین دیده نمی شود.
نقش BDNF
BDNF نقش مهمی در شکل پذیری سیناپسی و حافظه دارد. سطح آن در مغز بیماران مبتلا به اختلالات عصبی و روانپزشکی کاهش می یابد. با این حال، رسوراترول یک مشکل فارماکوکینتیک دارد: به دلیل گلوکورونیداسیون و سولفاته شدن گسترده آن در روده و کبد، فراهمی زیستی رسوراترول خوراکی بسیار کم است. بنابراین، در مطالعه حاضر، ما ترکیب داخل بینی ریفامپیسین و رسوراترول را در مدل‌های مختلف موش زوال عقل عصبی آزمایش کردیم. نتایج چندین مزیت این داروی ترکیبی را از نظر ایمنی و اثربخشی نسبت به ریفامپیسین تک دارویی نشان می‌دهد.
بیان مطالعه درمان آلزایمر به صورت ساده
این درمان در معکوس کردن علائم پاتولوژیک آلزایمر در مدل‌های موش مؤثر بود. محققان به دنبال آغاز آزمایش‌های انسانی در دو سال آینده هستند. فرضیه غالب که بیشتر تحقیقات بیماری آلزایمر را هدایت می کند، این ایده است که تخریب عصبی ناشی از تجمع غیرطبیعی پروتئین های آمیلوئید و تائو در مغز است. بنابراین اکثر مداخلات دارویی در دهه های اخیر بر معکوس کردن یا جلوگیری از تجمعات پروتئین سمی متمرکز شده اند.
تحقیقات Neuro-Bio مبتنی بر ایده پیشگیری است. یک درمان موفق بیماری آلزایمر باید مکانیسم‌های خاصیرا هدف قرار دهد. آنهایی که قبل از تجمع آمیلوئید و تائو در مغز هستند. پیشنهاد می‌شود وقتی مشاهده شد که این پروتئین‌های سمی در مغز تجمع می‌کنند و باعث آسیب عصبی می‌شوند برای متوقف کردن یا معکوس کردن این فرآیند با داروها خیلی دیر است.
فرضیه جایگزین این شرکت در پاتولوژی بیماری آلزایمر
فرضیه جایگزین زیربنای کار Neuro-Bio این ایده است که: یک ماده شیمیایی مغز به نام T14 ممکن است یکی از اولین محرک های پاتولوژیک بیماری آلزایمر باشد. T14 یک مولکول حیاتی برای رشد مغز در اوایل زندگی است. اما گمان می رود که در اواخر زندگی سمی شود. مطالعات قبلی نشان داده اند که یک نشانه پاتولوژیک اولیه آلزایمر می تواند سطح سمی T14 در بخشی از ساقه مغز به نام هسته ایزودنتریتیک باشد.
Neuro-Bio فرض می کند که غیرفعال کردن T14 در آن ناحیه مغز می تواند از آبشار رویدادهای عصبی که در نهایت منجر به بیماری آلزایمر می شود جلوگیری کند. «با استفاده از دانش اولیه علوم اعصاب، آنچه را که معتقدیم یک مکانیسم زمینه‌ای بیماری آلزایمر در مغز است شناسایی کرده‌ایم. مولکولی (NBP14) برای مبارزه با آن ایجاد کرده‌ایم.
مطالعه جدید منتشر شده در مورد آزمایش های اولیه حیوانی در مورد آزمایش فرمولاسیون اسپری بینی NBP14 در مدل های موش مبتلا به بیماری آلزایمر گزارش می دهد.
یافته‌های امیدوارکننده نشان می‌دهد که شش هفته استفاده از NBP14 منجر به کاهش سطح آمیلوئید مغز در موش‌ها شد. پس از 14 هفته، حیوانات پیشرفت‌های شناختی مشابهی با افراد سالم نشان دادند.
نتایج به طور مداوم نشان می دهد که NBP14 ممکن است در فرآیند نوروتوکسیک که منجر به انحطاط عصبی در آلزایمر می شود، تداخل داشته باشد. “این کار پیامدهای بسیار هیجان انگیزی برای درمان آلزایمر دارد. زیرا بر اساس یک نظریه علمی قوی است که هنوز برای درمان این بیماری به کار نرفته است.”
در کنار مهار T14 که به عنوان یک درمان ممکن عمل می کند:
فرض بر این است که اندازه گیری T14 در خون یا پوست به طور بالقوه می تواند به عنوان یک ابزار تشخیصی اولیه عمل کند. Neuro-Bio در بیانیه ای اعلام کرد که معتقد است آزمایش برای سطوح غیر طبیعی T14 می تواند فرآیندهای تخریب کننده عصبی اولیه را که قبل از علائم آلزایمر 10 یا 20 سال پیش می رود، شناسایی کند.
این یافته‌ها برای خانواده هایی که از بیمار مبتلا به آلزایمر مراقبت می کنند، بدون تردید امیدوارکننده هستند.
به آینده‌ای بالقوه اشاره می‌کنند که در آن چند اسپری بینی هر روز صبح می‌تواند یک درمان پیشگیرانه برای بیماری آلزایمر باشد. اما این سناریو هنوز دور از انتظار است. زیرا محققان نشان می‌دهند که حداقل دو سال کار وجود دارد تا این داروی آزمایشی حتی بتواند آزمایش انسانی را آغاز کند.
فراتر از این نقطه، با فرض اینکه همه چیز خوب پیش برود، این نوع درمان حداقل 10 سال از کاربردهای دنیای واقعی فاصله دارد. شایان ذکر است که تاریخچه تحقیقات آلزایمر مملو از مطالعات امیدوارکننده حیوانی است. مطالعاتی که به خوبی برای انسان ترجمه نشده است. اما این یافته‌ها در این مرحله به همان خوبی هستند که می‌توان امیدوار بود. Neuro-Bio گفت که هیچ عارضه جانبی مضری در مطالعات حیوانی آنها تا به امروز توسط دوزهای درمانی ایجاد نشده است.
«مطالعه کارآمد اخیر ما در مدل‌های موش، کار قبلی را که یک فرآیند ناشناخته قبلی در تخریب عصبی را توصیف می‌کرد، تأیید می‌کند. چشم‌اندازهای بسیار هیجان‌انگیزی را برای درمان این بیماری در انسان ارائه می‌دهد.» این تحقیق باید به موقعیت دارویی که این فرآیند NBP14 را متوقف می‌کند، برای آزمایش‌های بالینی انسانی قرار دهد. امیدواریم دوره جدیدی از درمان آلزایمر ایجاد کند.
چنان چه از مشکلات مربوط به حافظه رنج می برید، ما در مرکز سلامت مغز دانا در کنارتان هستیم.
منبع: Alzheimer’s-preventing nasal spray targets novel brain mechanism (newatlas.com)
درباره نویسنده
خجسته رحیمی جابری، پژوهشگر دکترای تخصصی علوم اعصاب دانشگاه علوم پزشکی شیراز و نویسنده وب سایت انستیتو سلامت مغز دانا. زمینه کاری تخصصی ایشان مشکلات حافظه و آلزایمر است وی بیش از 20 مقاله معتبر بین المللی در این زمینه به چاپ رسانده است. می توانید پژوهش های او را در اینجا (کلیک کنید) دنبال کنید.