درمان های جدید بیماری آلزایمر
ایمونوتراپی یکی از سریعترین زمینه های در حال توسعه در تحقیقات پزشکی است. موفقیت ها در توسعه دارو، تا حدی به دلیل توانایی آنتی بادی ها برای پیوند دادن با اهداف پروتئینی با اختصاصیت و میل بالا است. این رویکرد در حال توسعه در درمان بیماری آلزایمر موثر و کمک کننده است.
از آنجا که آنتی بادی های IgG دارای دو پاراتوپ یکسان برای یک اپی توپ هستند، می توانند به اهداف تکراری به عنوان مثال الیگومرهای آمیلوئید بتا در چندین جایگاه متصل شوند.
با افزایش تعداد جایگاه های اتصال دهنده متصل به یک هدف، میزان جداشدن از هدف کاهش می یابد. به این اثر avidity گفته می شود. که به عنوان قدرت یکپارچه فعل و انفعالات متعدد بین یک آنتی بادی و هدف آن تعریف می شود.
هرچه جایگاه های اتصال بیشتر درگیر شوند، avidity بیشتر است.
به عنوان مثال، آنتی بادی های IgM با 10 جایگاه اتصال هنگامی که چند اپی توپ روی یک هدف به طور همزمان متصل می شوند، می توانند از avidity بالاتری نسبت به آنتی بادی های IgG برخوردار باشند.
مطالعات نشان داده است آنتی بادی هایی که به شکل چهار ظرفیتی تغییر یافته اند، از قدرت بالاتری نسبت به آنتی بادی های دو ظرفیتی برخوردارند.
تجمع پروتئین یکی از مهمترین علائم پاتولوژیک در چندین بیماری است.
در بیماری آلزایمر (AD)، به عنوان شایع ترین شکل اختلالات تخریب کننده عصبی، بتا آمیلوئید (Aβ) مجموعه ای تشکیل می دهد که باعث مرگ نورون ها و اختلال حافظه می شود.
تجمع بتا آمیلوئید از طریق تشکیل الیگومرها و پروتوفیبریل های واسطه محلول پیش می رود. در نهایت منجر به تشکیل فیبرها و پلاک های نامحلول، عمدتا در فضای خارج سلولی در مغز می شود. فیبرها و پلاک های نامحلول، به راحتی در مغز پس از مرگ از بیماران مبتلا به آلزایمر، مشاهده می شود.
با این حال، چندین مطالعه نشان داده است که گونه های تجمع یافته محلول (الیگومرها و پروتوفیبریل)، سمی ترین اشکال هستند. زیرا آنها با علائم بالینی ارتباط بیشتری دارند.
نشان داده شده است که درواقع اینها اصلی ترین گونه های مسئول مرگ عصبی و سیناپسی هستند. بنابراین در درمان بیماری آلزایمر تمرکز اصلی معطوف به این موارد است.
ایمن سازی غیرفعال با آنتی بادی های ضد بتا آمیلوئید:درمانی برای بیماری آلزایمر
به عنوان یک استراتژی درمانی برای درمان بیماری آلزایمر در مطالعات بالینی متعددی آزمایش شده است. یکی از چالش های اصلی ایمونوتراپی در آلزایمر، ایجاد یک آنتی بادی با اتصال قوی به گونه های سمی بتاآمیلوئید و اتصال کمتر به مونومرهای فیزیولوژیکی مرتبط یا فیبرهای نامحلول است.
مونومرها ممکن است برخی از اثرات محافظت عصبی را اعمال کنند. بحث بر سر این است که کدام گونه های تجمع یافته بتا آمیلوئید بیشتر مضر هستند.
برخی از مطالعات، پروتوفیبریل های محلول را پیشنهاد می کنند. در حالی که برخی دیگر الیگومرها یا دیمرهای کوچکتر را نشان می دهند.
یک نتیجه گیری کلی این است که پلاک محلول بتا آمیلوئید، برای سلول ها سمی هستند. از این رو یک هدف مرتبط هستند. الیگومرهای کوچکتر بتا آمیلوئید، به احتمال زیاد وارد نورون ها می شوند. در نتیجه اثرات سمیت عصبی خود را اعمال می کنند.
در حالی که پلاک های بزرگتر، مانند پروتوفیبریل ها ممکن است با افزایش التهاب عصبی، اثرات سمی غیر مستقیم بیشتری داشته باشند.
انتخابی بودن اتصال آنتی بادی های ضد بتا آمیلوئید، به گونه های تجمع یافته این پروتئین، بر روی مونومرها عمدتا به avidity وابسته است.
چندین آنتی بادی می توانند به شدت به پلاک های بتا آمیلوئیدی متصل شوند.
در حالی که تمایل کمی به مونومرها از طریق اثر avidity دارند. نمونه هایی از این نوع اتصال دهنده ها عبارتند از:
- آنتی بادی IgM با 10 محل اتصال.
- اتصال دهنده های دو ظرفیتی و آنتی بادی هایی مانند aducanumab و lecanemab که به مرحله 3 آزمایشات بالینی رسیده اند. اگر محل های اتصال اضافی بتوانند به طور همزمان به هدف متصل شوند، افزایش ظرفیت آنتی بادی ها می تواند به طور بالقوه زمان تعامل با آنتی ژن مورد نظر را افزایش دهد.
اگر یک پاراتوپ جدا شود، هنوز یک پاراتوپ دوم در ارتباط با هدف وجود خواهد داشت. که همچنین می تواند شانس اتصال مجدد پاراتوپ به هدف را افزایش دهد.
با وجود انعطاف پذیری بسیار زیاد در ساختار، آنتی بادی های IgG ممکن است به دلیل فاصله فضایی بین دو پاراتوپ آنتی بادی IgG، که قبلاً حدود 100 Å تعیین شده است، روی الیگومرهای بتا آمیلوئید کوچک، اثر ناپایداری نداشته باشند.
در این مطالعه:
ما قصد داریم آنتی بادی های چند منظوره کاربردی جدیدی را برای افزایش avidity آنتی بادی در برابر تجمعات بتا آمیلوئید(Aβ) محلول، به ویژه الیگومرهای کوچکتر، در حالی که اتصال ضعیفی را به مونومرها حفظ می کنیم، توسعه دهیم.
به همین دلیل، ما فرمت های آنتی بادی را بر اساس آنتی بادی پروتوفیبریل بتا آمیلوئید طراحی و تولید کرده ایم. این آنتی بادی دارای اتصال قوی به پروتوفیبریل بتا آمیلوئید، اتصال متوسط به فیبرهای نامحلول و اتصال ضعیف به مونومرها است.
در این مطالعه، همچنین ما طرح های جدیدی را شامل دمین های اتصالی اضافی مهندسی شده، به عنوان مثال قطعه متغیر تک زنجیره ای [scFv] در دمین های متغیر (جایگاه های اتصالی) آنتی بادی والدی، تولید آنتی بادی های چهار و شش ظرفیتی، معرفی کردیم. همچنین اتصال آنها را به انواع مختلف پلاک های بتا آمیلوئیدی و اثرات محافظتی روی سلول ها بررسی کردیم.
خلاصه
ایمونوتراپی بتا آمیلوئید، یک استراتژی درمانی امیدوار کننده در مبارزه با بیماری آلزایمر (AD) است. تعدادی از آنتی بادی های مونوکلونال برای آزمایش آلزایمر، وارد فاز آزمایشات بالینی شده اند.
برخی از آنها به دلیل عدم اثربخشی یا عوارض جانبی شکست خورده اند. دو آنتی بادی در حال حاضر در مرحله 3 هستند و یکی نیز توسط FDA تأیید شده است.
اعتقاد بر این است که گونه های تجمع یافته محلول بتا آمیلوئیدی، که به آنها الیگومر و پروتوفیبریل گفته می شود، اشکال اصلی بتا آمیلوئید هستند. مواردی که بیماری زا بوده و مسئول تخریب سیناپسی و عصبی هستند.
بنابراین، آنتی بادی هایی که می توانند قوی و گزینشی به این پلاک های واسطه محلول متصل شوند، از نظر تشخیصی و درمانی در درمان بیماری آلزایمر بسیار مورد توجه هستند.
ما یک طرح آنتی بادی جدید با افزایش ظرفیت ارائه می دهیم. تا avidity اتصال را به طیف وسیعی از اندازه پلاک های بتا آمیلوئید افزایش دهد. این رویکرد باید کلی باشد و برای هر پروتئین تجمع یافته یا هدف تکراری مفید باشد.
نتیجه نهایی
به طور کلی، ما یک آنتی بادی شش ظرفیتی ایجاد کرده ایم که می تواند با شدت زیاد به پلاک های محلول بتا آمیلوئیدی از جمله الیگومرهای کوچک متصل شود. در حالی که اتصال کمی به مونومرهای فیزیولوژیکی دارد.
با توجه به کاهش نرخ تفکیک، قدرت اتصال آنتی بادی شش ظرفیتی به پروتوفیبریل ها با استفاده از تجزیه و تحلیل فعل و انفعال زمان واقعی با LigandTracer چهل برابر افزایش می یابد.
اتصال آنتی بادی به گونه های مختلف بتا آمیلوئیدی و توانایی کاهش مرگ سلولی از اثرات سمی بتا آمیلوئید، پتانسیل چنین طرح های چند ظرفیتی را برای ایجاد مداخلات تشخیصی و درمانی در آینده نشان می دهد. تغییر شکل آنتی بادی ها برای سفارشی کردن مشخصات اتصال به اهداف موردنظر برای بسیاری از آنتی بادی ها با دقت بالا امکان پذیر است.
مخاطبین این مقاله: پژوهشگران حوزه علوم اعصاب، بیوتکنولوژی پزشکی و پژوهشگران و متخصصین علاقه مند حوزه علوم اعصاب
خجسته رحیمی جابری
پژوهشگر دکتری تخصصی علوم اعصاب
منبع: https://doi.org/10.1186/s40035-021-00258-x
درباره نویسنده
خجسته رحیمی جابری، پژوهشگر دکترای تخصصی علوم اعصاب دانشگاه علوم پزشکی شیراز و نویسنده وب سایت انستیتو سلامت مغز دانا. زمینه کاری تخصصی ایشان مشکلات حافظه و آلزایمر است وی بیش از 20 مقاله معتبر بین المللی در این زمینه به چاپ رسانده است. می توانید پژوهش های او را در اینجا (کلیک کنید) دنبال کنید.