نتایج پیش بالینی واکسن جدید آلزایمر بسیار امیدوار کننده است.

بیماری آلزایمر

بیماری آلزایمر یک مشکل عصبی پیشرونده است که با وجود رسوبات خارج سلولی پروتئین آمیلوئید بتا (Aβ) مشخص می شود. پلاک های آمیلوئید نشان دهنده علائم بارز آلزایمر (AD) هستند. اما تحقیقات نشان داده است الیگومرهای محلول، ارتباط بیشتری با پیشرفت آسیب شناسی بالینی بیماری دارند. شواهد رو به رشد نشان می دهد که اشکال محلول Aβ در بیماری آلزایمر کلیدی هستند. درنتیجه ممکن است اهداف درمانی جذابی باشند. زیرا از تقویت طولانی مدت و تحریک پذیری سیناپسی جلوگیری می کنند.

تعدادی از انواع اصلی Aβ خارج سلولی شناسایی شده است. از جمله Aβ1-42 ،Aβ1-40 ،Aβ4-42 و شکلهای دیگر که یک پیروگلوتامات به  N ترمینالشان متصل است ((pE, pGlu) Aβ3-42 (AβpE3-42)). گونه های Aβ کوتاه شده در مغز بیماران آلزایمری بسیار فراوان هستند. اینها سمی هستند و باعث اختلال عملکرد سیناپسی می شوند.

ایمن سازی غیرفعال

ایمن سازی غیرفعال با آنتی بادی TAP01،  اثرات مفیدی در مدل های موشی بیماری آلزایمر دارد. درواقع  TAP01، یک آنتی بادی موشی است که علیه انتهای AβpE3-42 N هدایت می شود. طبق “فرضیه آبشار آمیلوئید” مونومرهای  Aβ فرآیندی را آغاز می کنند که منجر به اختلال عملکرد نورونی می شوند. در نهایت هم منجر به مرگ نورونی و زوال عقل می شوند. سمی ترین اشکال مجموعه های Aβ، الیگومرهای محلول هستند. الیگومرهای دایمر استخراج شده از مغز بیماران آلزایمری، ساختار و عملکرد سیناپسی را مختل کردند. اونو و همکاران گزارش داند که مونومرهای Aβ ساختار خاصی ندارند، اما الیگومرها ساختار بتا شیتی دارند. پژوهشگران از میکروسکوپ الکترونی و میکروسکوپ اتمی استفاده کردند. نشان دادند طی دیمریزاسیون، افزودن مونومر، تغییرات ساختاری قابل توجه و نامتقارنی رخ می دهد. مونومر  Aβ در معرض تغییرات ساختاری بزرگی اند که عمدتاً شامل ساختارهای نوع بتا شیتی می شود.

آمیلوئید بتا، علامت پاتولوژیک آلزایمر

الیگومرهای محلول در آمیلوئیدها مانند پپتید Aβ مربوط به آلزایمر مشترک هستند. الیگومرهای آمیلوئیدی محلول، بدون توجه به توالی اولیه، یک ساختار مشترک منحصر به فرد دارند. علاوه بر این، آنتی بادی های اختصاصی برای شناسایی الیگومرهای محلول مشتق شده از طیف متنوعی از پروتئین ها شناسایی شده است. پروتئینها شامل انسولین، آلفا-سینوکلئین و پریون بودند که سمیت آنها را در شرایط آزمایشگاهی خنثی شد. ما گزارش می‌کنیم که آنتی‌بادی‌های خانواده TAP01 به‌طور منحصربه‌فردی به یک ترکیب جدید، شبه بتا در ناحیه N ترمینال Aβ متصل می‌شوند. این مورد به هیچ اپی توپ، ترکیب یا ساختار کلی Aβ دیگر که تاکنون توضیح داده شده مربوط نیست. ساختار TAP01 در اتصال با AβpE3-14، طرحی به فرم چرخه‌ای از Aβ1-14 ایجاد میکند که به تثبیت ساختار شبه بتا در محلول منجر می شود. طبق مطالعات در مدل های حیوانی آلزایمر، ایمن سازی با کمک TAP01 موثر بوده است.

رویکردهای جدید درمان آلزایمر

رویکرد جدید امیدوارکننده برای درمان احتمالی بیماری آلزایمر و  واکسیناسیون علیه آن، توسط تیمی بریتانیایی و آلمانی ایجاد شده است. درمان مبتنی بر آنتی بادی و واکسن مبتنی بر پروتئین توسط تیم توسعه داده شد. اینها علائم آلزایمر را در مدل‌های موشی این بیماری کاهش داد. این تحقیق 15 نوامبر در Molecular Psychiatry منتشر شده است.

این آنتی بادی و واکسن، بر پروتئین بتا آمیلوئید در پلاک‌های مغز مرتبط با بیماری آلزایمر تمرکز نمی کنند. اینها یک شکل محلول متفاوت از پروتئین را هدف قرار می‌دهند که تصور می‌شود بسیار سمی است. پروتئین بتا آمیلوئید به طور طبیعی به عنوان مولکول های رشته مانند بسیار انعطاف پذیر در محلول وجود دارد. این رشته ها می توانند به هم بپیوندند و فیبرها و پلاک ها را تشکیل دهند. در بیماری آلزایمر، نسبت بالایی از این مولکول‌های رشته‌مانند، کوتاه یا «قطع‌شده» می‌شوند.

برخی از دانشمندان اکنون فکر می‌کنند که اشکال محلول بتا آمیلوئید کلید توسعه و پیشرفت بیماری آلزایمر هستند.

در کارآزمایی‌های بالینی، هیچ یک از درمان‌های بالقوه که پلاک‌های آمیلوئیدی را در مغز حل می‌کنند، موفقیت زیادی نشان ندادند. برخی حتی عوارض جانبی منفی نشان داده اند. بنابراین، ما در مورد رویکرد متفاوت تصمیم گرفتیم. آنتی‌بادی ای را در موش‌ها شناسایی کردیم که می‌تواند اشکال کوتاه آمیلوئید بتا محلول را خنثی کند. اما نه به اشکال طبیعی پروتئین و نه به پلاک‌ها متصل نمی‌شود.

این آنتی بادی از نظر تطابق با سیستم ایمنی انسان و پذیرش آن بررسی شد. چگونگی اتصال به شکل کوتاه آمیلوئید و مکان این آنتی بادی «انسانی‌شده» به نام TAP01_04 شگفت انگیز بود. دیدند که پروتئین بتا آمیلوئید در ساختاری به شکل سنجاق روی خودش جمع شده است. «این ساختار قبلاً در آمیلوئید بتا دیده نشده بود. کشف چنین ساختار مشخصی به تیم اجازه داد تا این ناحیه از پروتئین را مهندسی و تثبیت کند. در نتیجه به همان روش به آنتی بادی متصل شود.

ایده دانشمندان

ایده این بود که فرم مهندسی شده آمیلوئید بتا به طور بالقوه می تواند به عنوان یک واکسن استفاده شود. می تواند سیستم ایمنی فرد را تحریک کند تا آنتی بادی های نوع TAP01_04 بسازد. این تیم، پروتئین بتا آمیلوئید مهندسی شده را روی موش ها آزمایش کردند. متوجه شدند موش هایی که این “واکسن” را دریافت کرده بودند، آنتی بادی های نوع TAP01 تولید کردند. آنتی بادی «انسانی شده» و واکسن مهندسی شده آمیلوئید بتا به نام TAPAS در مدلهای موش مختلف آلزایمری آزمایش کردند. تکنیک‌های تصویربرداری مشابه با روش‌های مورد استفاده برای تشخیص آلزایمر در انسان انجام شد. آنها دریافتند که هم آنتی‌بادی و هم واکسن به بازیابی عملکرد نورون، افزایش متابولیسم گلوکز در مغز، بازگرداندن حافظه کمک کردند. نکته جالب این بود که تشکیل پلاک آمیلوئید بتا نیز کاهش یافت.

آنتی بادی انسانی TAP01 و واکسن TAPAS

“آنتی بادی انسانی TAP01_04 و واکسن TAPAS با آنتی بادی‌ها یا واکسن‌های قبلی آلزایمر بسیار متفاوت هستند. زیرا اینها شکل متفاوتی از پروتئین را هدف قرار می‌دهند. این موارد جدید، به عنوان یک درمان بالقوه برای آلزایمر واقعا امیدوار کننده اند. نتایج تا کنون بسیار هیجان انگیز و گواهی بر تخصص علمی تیم است. اگر درمان موفقیت آمیز باشد، می تواند زندگی بسیاری از بیماران را متحول کند.” ” علم در حال حاضر هنوز در مراحل اولیه است. اگر این نتایج در آزمایش‌های بالینی انسانی تکرار شود، می‌تواند تحول‌آفرین باشد. این امکان را فراهم می کند که آلزایمر را پس از شناسایی علائم درمان کنید. بلکه به طور بالقوه  می توانید افراد را علیه این بیماری قبل از ظاهر شدن علائم واکسینه کنید”. محققان اکنون به دنبال یافتن شریک تجاری برای مصرف آنتی بادی درمانی و واکسن از طریق آزمایشات بالینی هستند.

واکسن جدید بیماری آلزایمر

ما یک واکسن جدید با ویژگی های منحصر به فرد برای آلزایمر ایجاد کرده ایم. این واکسن به هیچ واکسن یا آنتی بادی دیگری در توسعه بالینی مربوط نمی شود. آنتی‌بادی‌های خانواده TAPAS به‌طور منحصربه‌فردی در موقعیتی خاص قرار می‌گیرند. آنتی‌بادی‌ها به‌طور انتخابی گونه‌های کوتاه سمی N-ترمینال اولیه Aβ را هدف قرار می‌دهند. این گونه ها به وفور در سراسر مغز بیماران مبتلا به  آلزایمر یافت می‌شود. علاوه بر این، آنتی بادی TAP01 – و نسخه‌های انسانی آن – کمتر در داخل پلاک‌ها به دام می‌افتند. در نتیجه فراهمی زیستی پس از ایمن‌سازی غیرفعال افزایش می‌یابد. پس عوارض جانبی محدود کننده دوز که در آزمایشات بالینی سایر آنتی بادی های Aβ مشکل ساز بوده کاهش می یابد. خانواده جدید آنتی‌بادی‌های TAPAS دو گزینه جذاب جدید را برای مداخله درمانی در بیماری AD نشان داده‌اند.

عملکرد واکسن و آنتی بادی

ایمن‌سازی فعال با استفاده از یک واکسن مبتنی بر پپتید چرخه‌ای انجام می شود. همچنین درمان با آنتی‌بادی درمانی خانواده TAP01 انسانی (ایمن‌سازی غیرفعال)نیز صورت می گیرد. آنتی بادی درمانی برای ارزیابی بالینی TAP01_04 است که یک نوع انسانی از TAP01 است. ویژگی و میل ترکیبی بالای آنتی بادی والد موش را حفظ می کند.

شکل بهینه آنتی بادی، مانند قطعه کامل یاFab، ایمنی، تحمل و کارایی TAP01_04 باید در آزمایش‌های بالینی انسانی ارزیابی شود. برای رویکرد مبتنی بر واکسن، فرمول‌بندی پپتیدهای Aβ چرخه‌ای احتمالاً یک عامل کلیدی برای اطمینان از پاسخ ایمنی قوی است. در هر صورت توسعه واکسن برای آلزایمر، به سازمان‌های تولید واکسن تخصصی نیاز دارد.

وضعیت پاتولوژیک برای یک استراتژی درمانی موفق ضروری به نظر می‌رسد. نتایج نشان دهنده، درمان مثبت حاصل ایمن سازی فعال برای محافظت از نسل های آینده در برابر این بیماری است.

منبع: https://doi.org/10.1038/s41380-021-01385-7

Dr.Kh.Rahimi Jaberi

درباره نویسنده

خجسته رحیمی جابری، پژوهشگر دکترای تخصصی علوم اعصاب دانشگاه علوم پزشکی شیراز و نویسنده وب سایت انستیتو سلامت مغز دانا. زمینه کاری تخصصی ایشان مشکلات حافظه و آلزایمر است وی بیش از 20 مقاله معتبر بین المللی در این زمینه به چاپ رسانده است. می توانید پژوهش های او را در اینجا (کلیک کنید) دنبال کنید.