خلاصه مطالعه
این مطالعه رابطه مستقیمی بین تغییرات در قطعات آمیلوئید-بتا که در مغز بیماران آلزایمر تجمع می‌یابد و سنی که در آن اولین علائم زوال عقل ظاهر می‌شود، نشان می‌دهد.
در موارد نادری، بیماری آلزایمر ناشی از یک جهش ژنتیکی است. بنابراین از نسلی به نسل دیگر به ارث می رسد. در چنین مواردی، بیماری معمولاً خیلی زودتر در زندگی بروز می‌کند. افراد در سنین چهل یا پنجاه سالگی و یا حتی گاهی زودتر به آن مبتلا می‌شوند.
یک تیم تحقیقاتی به سرپرستی پروفسور. لوسیا چاوز-گوتیرز (VIB-KU Leuven) اکنون رابطه مستقیمی بین تغییرات در قطعات آمیلوئید بتا که در بافت مغز بیماران آلزایمر تجمع می‌یابد و سنی که در آن اولین علائم بروز می‌کنند، کشف کرده است.
اولین بار علائم آلزایمر چه زمانی ظاهر می شود؟
در بیشتر موارد، بیماری آلزایمر ارثی نیست و بعد از سن 65 سالگی شروع به تظاهر می کند. اما در موارد نادر، آلزایمر می تواند در خانواده ها منتقل شود. معمولاً این به اصطلاح، “خانوادگی” نیز خیلی زودتر در زندگی ظاهر می شود و افراد را تحت تأثیر قرار می دهد. موارد ارثی آلزایمر، چهل یا پنجاه سالگی، یا حتی گاهی در دهه بیست و سی سالگی ظاهر می شود.
درام برنده جوایز سال 2014، “هنوز آلیس”، داستان یکی از این خانواده ها را روایت می کند که تحت تأثیر آلزایمر اولیه قرار گرفته اند. اگرچه این شکل به اصطلاح خانوادگی این بیماری در دیدگاه کل گروه بیمار نادر است. محققان تاکنون نزدیک به 400 جهش مختلف را در خانواده‌های مبتلا به آلزایمر زودرس در سراسر جهان شناسایی کرده‌اند.
جهش‌های ایجادکننده بیماری آلزایمر را می‌توان به همان مجموعه کوچکی از ژن‌ها ردیابی کرد که ماشین‌های مولکولی را که قطعات بتا آمیلوئید را در مغز تولید می‌کنند کد می‌کنند. تجمع قطعات آمیلوئید بتا طولانی‌تر سال‌ها قبل از ظاهر شدن علائم شروع می‌شود.
محققان می‌گویند:
«جالب است که سنی که در آن علائم بالینی برای اولین بار ظاهر می‌شوند، در خانواده‌ها و بین ناقلین جهش‌های یکسان نسبتاً ثابت است. اما بین جهش‌ها تفاوت قابل توجهی دارد. لوسیا چاوز-گوتیرز از مرکز VIB-KU Leuven برای تحقیقات مغز و بیماری. آزمایشگاه او پایه های مولکولی بیماری آلزایمر را مطالعه می کند.
او می‌گوید: «درک مکانیسم‌هایی که توسط آن‌ها برخی جهش‌ها باعث می‌شوند علائم چندین دهه زودتر از سایرین ظاهر شوند، مهم است. این ها برای خانواده‌های مبتلا به آلزایمر خانوادگی اهمیت علمی دارد. بلکه به دلیل یافتن راهی برای متوقف کردن یا حداقل به تاخیر انداختن بیماری مهم است.»
یک همبستگی خطی
تیم چاوز-گوتیرز قطعات آمیلوئید بتا تولید شده توسط 25 جهش مختلف را که در خانواده هایی که علائم آلزایمر را در سنین 25 تا 60 سال داشتند، تجزیه و تحلیل کردند.
دکتر چاوز می گوید: «ما دریافتیم که تغییرات در ترکیب مولکولی آمیلوئید بتا با سن شروع بیماری ارتباط خطی دارد. دیتر پتیت، دانشجوی دکترا در آزمایشگاه به تازگی فارغ التحصیل شده است. واضح است که قطعات آمیلوئید-بتای طولانی‌تر به‌وفور در پروفایل‌های آمیلوئید-بتای جهش یافته مرتبط با شروع علائم زودتر وجود دارند.
«با همکاری شرکای بالینی‌مان، ما همچنین توانستیم از این همبستگی خطی برای ارزیابی تجربی سن در شروع بیماری جهش‌هایی که سابقه خانوادگی محدود یا تصویر بالینی پیچیده‌ای برای آن‌ها وجود داشت، استفاده کنیم.»
از بیوشیمی تا درمان؟
در حالی که این مطالعه شامل جهش های مرتبط با اشکال نادر خانوادگی آلزایمر است. همه موارد آلزایمر با رسوب آمیلوئید بتا در مغز مشخص می شوند. مسیرهای آشکارا مشترک در نهایت منجر به ایجاد مجموعه ای از علائم می شود.
چاوز-گوتیرز: «سوال نهایی ما این است: آیا می‌توانیم ترکیب مولکولی پروفایل‌های آمیلوئید مغز را به گونه‌ای تغییر دهیم که بتوانیم شروع علائم را به تاخیر بیندازیم؟ این یک سوال اساسی است که امروزه نمی‌توانیم به طور قطعی به آن پاسخ دهیم، اما نتایج ما از بررسی پتانسیل درمانی ترکیباتی که می‌توانند تولید آمیلوئید بتا را با هدف تولید قطعات کوتاه‌تر تغییر دهند، پشتیبانی می‌کند.
او تاکید می‌کند که حتی امروزه، توانایی پیش‌بینی سن شروع بیماری بر اساس پروفایل‌های آمیلوئید بتا، می‌تواند در تنظیمات بالینی واقعا مفید باشد:
اطلاعات در مورد اینکه چگونه یک جهش خاص بر پردازش آمیلوئید تأثیر می‌گذارد مفید است. این اظلاعات همراه با تصویر بالینی بیمار، می‌تواند به ما در تعیین اینکه آیا جهش واقعاً مسبب است یا خیر کمک کند. ما قبلاً توانسته‌ایم این موضوع را برای جهش‌های متعدد روشن کنیم. به این معنی که خانواده‌ها می‌توانند مشاوره ژنتیکی کافی دریافت کنند. همچنین به آزمایش‌های بالینی دسترسی پیدا کنند.»
پروفایل های Aβ تولید شده توسط بیماری آلزایمر باعث ایجاد انواع PSEN1 می شود. این پروفایل، بیماری زایی جهش را تعیین می کند. همچنین سن شروع بیماری را پیش بینی می کند.
آلزایمر ارثی
بیماری آلزایمر خانوادگی (FAD)، ناشی از جهش در ژن های Presenilin (PSEN1/2) و پروتئین پیش ساز آمیلوئید (APP) است. این نوع آلزایمر، با سن اولیه در شروع علائم (AAO) مرتبط است.
AAO در خانواده ها و بین ناقلان جهش های یکسان نسبتاً سازگار است. اما بین افرادی که دارای جهش های مختلف هستند تفاوت قابل توجهی دارد. درک مکانیکی ظهور زودهنگام علت جهش‌های خاص چندین دهه زودتر، مهم است. درواقع در روشن کردن پایه‌های پاتوژنز و AAO کلیدی است.
جهش های بیماری زا بر پروتئاز (PSEN/γ-سکرتاز) و سوبسترای (APP) تولید کننده پپتیدهای β آمیلوئید (Aβ) تأثیر می گذارد. تغییر متابولیسم Aβ برای مدت طولانی با پاتوژنز AD همراه بوده است. سبب افزایش مطلق یا نسبی در سطح Aβ42 که معمولاً در ایجاد بیماری نقش دارد، می شود.
با این حال، تجزیه و تحلیل پرداختن به روابط بین این افزایش Aβ42 و AAO متناقض است.
در اینجا، ما این جنبه مرکزی پاتوفیزیولوژی آلزایمر را مورد بررسی قرار دادیم. تجزیه و تحلیل جامع 25 پروفایل Aβ مرتبط با FAD انجام شد. رویکردهای مبتنی بر فرضیه و داده، همبستگی خطی بین تغییرات جهش محور در پروفایل های Aβ و AAO را نشان می دهند. علاوه بر این، مطالعات ما نشان می‌دهد که نسبت Aβ (37 + 38 + 40) / (42 + 43) ارزش پیش‌بینی را در ارزیابی انواع PSEN1 «نامشخص» ارائه می‌کند. شایان ذکر است، تجزیه و تحلیل انواع PSEN1 که علاوه بر آن با پاراپارزی اسپاستیک ارائه می شوند. نشان می دهد که مکانیسم متفاوتی زمینه ساز علت شناسی این فنوتیپ بالینی متمایز است.
بنابراین
این مطالعه سنجش‌های ارزشمندی را برای تحقیقات بنیادی، بالینی و ژنتیکی ارائه می‌کند. همچنین از مداخلات درمانی با هدف تغییر پروفایل‌های Aβ به سمت پپتیدهای کوتاه‌تر Aβ پشتیبانی می‌کند.
چنان چه از مشکلات مربوط به حافظه رنج می برید، ما در مرکز سلامت مغز دانا در کنارتان هستیم.
منبع: Some Forms of Alzheimer’s Disease Hit Early in Life, Can We Predict When? – Neuroscience News
درباره نویسنده
خجسته رحیمی جابری، پژوهشگر دکترای تخصصی علوم اعصاب دانشگاه علوم پزشکی شیراز و نویسنده وب سایت انستیتو سلامت مغز دانا. زمینه کاری تخصصی ایشان مشکلات حافظه و آلزایمر است وی بیش از 20 مقاله معتبر بین المللی در این زمینه به چاپ رسانده است. می توانید پژوهش های او را در اینجا (کلیک کنید) دنبال کنید.