امید جدید برای افرادی که با اوتیسم زندگی می کنند!؟

امید جدید برای افرادی که با اوتیسم زندگی می کنند!؟ با هم بشنویم:

اوتیسم چیست؟

اوتیسم یا اختلال طیف اوتیسم (ASD) به طیف وسیعی از شرایط اطلاق می‌شود. با چالش‌هایی در مهارت‌های اجتماعی، رفتارهای تکراری، گفتار و ارتباطات غیرکلامی مشخص می‌شود.  اوتیسم در حال حاضر از هر 44 کودک یک نفر را در ایالات متحده تحت تاثیر قرار می دهد. می دانیم که یک نوع اوتیسم وجود ندارد. بلکه انواع مختلفی وجود دارد که بیشتر تحت تأثیر ترکیبی از عوامل ژنتیکی و محیطی قرار دارند. از آنجایی که اوتیسم یک اختلال طیفی است، هر فرد مبتلا به اوتیسم دارای مجموعه ای از نقاط قوت و چالش است. روش‌های یادگیری، تفکر و حل مشکل بیماران اتیسم می‌تواند از مهارت‌های بالا تا چالش‌برانگیز متغیر باشد. برخی از افراد مبتلا به ASD ممکن است در زندگی روزمره خود به حمایت قابل توجهی نیاز داشته باشند. در حالی که برخی دیگر ممکن است به حمایت کمتری نیاز داشته باشند و در برخی موارد کاملاً مستقل زندگی می کنند.

مقدمه

سندرم X شکننده (FXS) یک شکل تک ژنی شایع اختلالات طیف اوتیسم (ASD) است. FXS معمولاً به دلیل گسترش مجدد CGG در ناحیه ترجمه نشده 5′   Fmr1 همراه با متیلاسیون ژن، تنظیم پایین پروتئین  FMRP، اختلال در تنظیم ترجمه و پروتئین غیر طبیعی ایجاد می شود. علائم برجسته FXS شامل افزایش اضطراب، ناتوانی ذهنی، رفتارهای تکراری، نقص ارتباطات اجتماعی و پردازش حسی غیرطبیعی است. پردازش حسی غیرعادی در FXS شامل حساسیت مفرط ناتوان کننده و کاهش عادت به ورودی های حسی است. اینها بر سیستم های حسی متعدد از جمله حوزه شنوایی تأثیر می گذارد. ادبیات نوظهور نشان می‌دهد که نقص پردازش حسی اولیه ممکن است منجر به فنوتیپ‌های گسترده‌تر مرتبط با اوتیسم شود.

حساسیت شنوایی در FXS

تحریک بیش از حد قشر مغز ممکن است باعث ایجاد حساسیت شنوایی در FXS شود. این مورد در مدل موشی FXS نیز مشاهده می شود. موش ناک اوت (KO) ژن عقب ماندگی ذهنی X شکننده 1 (Fmr1) یک مدل تثبیت شده FXS است. این مدل برای مطالعه نقایص قشر مغز مناسب است زیرا حساسیت بیش از حد حسی مشابه انسان‌های مبتلا به FXS را نشان می‌دهد.  تعاملات بین تحریک و مهار قشر مغز تسهیل می شود که ممکن است باعث تحریک پذیری بیش از حد شود. با این حال، نقش رشد FMRP در بیش تحریک پذیری و انواع سلول های درگیر هنوز نامشخص است. 

نورون‌های پاروالبومین (PV)

سلول‌های بازدارنده سریعی هستند که دقت زمانی را برای پاسخ‌های تحریکی فراهم می‌کنند. از دست دادن و کاهش عملکرد آنها ممکن است به تحریک‌پذیری بیش از حد قشر مغز در افراد مبتلا به اوتیسم کمک کند. اختلال در رشد نورون‌های بازدارنده PV ممکن است زمینه ساز پاسخ‌های غیرطبیعی قشر شنوایی در موش‌های Fmr1 KO باشد. از دست دادن FMRP ورودی‌های تحریکی روی نورون‌های بازدارنده را کاهش می‌دهد. حذف جنینی Fmr1 در نورون‌های تحریک‌کننده قشر مغز برای کاهش بیان PV کافی است.  فنوتیپ‌های الکتروفیزیولوژیکی و رفتاری غیرطبیعی را که در موش‌های جهانی Fmr1 KO دیده می‌شود، خلاصه می‌کند.

نورون های PV

 هنوز مشخص نیست که آیا حذف FMRP بر نوروژنز، مهاجرت یا بلوغ سلول های PV تأثیر می گذارد. سلول های PV از سلول های پیش ساز در برجستگی گانگلیونی داخلی (MGE) مشتق می شوند. نورون های داخلی مشتق شده از MGE در بدو تولد به قشر مغز مهاجرت می کنند. در اولین هفته پس از تولد قبل از بیان پروتئین PV متصل به کلسیم به طور خود به خود فعال هستند.  سلول های PV نیز تحت آپوپتوز تنظیم شده توسط فعالیت عصبی قرار می گیرند. در قشر موش، سلول‌های PV شروع به بیان PV می‌کنند. سپس در هفته‌های دوم و سوم پس از زایمان، به اینترنورون های سریع تبدیل می‌شوند. بلوغ سلول های PV تحت تأثیر تجربه حسی است.  همچنین فعالیت سلول های هرمی را محدود می کند که منجر به بسته شدن انعطاف پذیری دوره بحرانی می شود. 

هدف اصلی این مطالعه

 آیا حذف یا بیان مجدد Fmr1 در طول دوره رشد بحرانی بلوغ سلول های PV (P14-P21) برای تحریک یا جلوگیری از ایجاد فنوتیپ های غیر طبیعی در قشر شنوایی موش (AuC) Fmr1 KO کافی است یا خیر. نقایص قشری، به‌ویژه کمبود سلول‌های PV و پاسخ‌های قشر مغز، می‌توانند با بیان مجدد FMRP فقط در نورون‌های تحریک‌کننده در طول دوره بلوغ سلول‌های PV، پس از مهاجرت سلول‌های PV به قشر و مرگ رشدی، اصلاح شوند. بنابراین، هدف مطالعه حاضر درک رابطه بین جنبه‌های فضایی-زمانی بیان FMRP و تحریک پذیری بیش از حد قشر در FXS است. این نتایج پیامدهای گسترده ای از نظر چشم انداز مطالعات فعال سازی مجدد ژن با هدف قرار دادن سلول های خاص و شناسایی پنجره های درمانی بهینه خواهد داشت.

 سندرم ایکس شکننده

افراد مبتلا به FXS عموماً فاقد ژن شکننده X عقب ماندگی ذهنی 1 یا Fmr1 در سلول های مغز خود هستند. اگر سلول های آنها این ژن را داشته باشد، خاموش است و پروتئینی به نام FMRP تولید نمی کند. Fmr1 وارد مغز موش‌های تراریخته بسیار جوانی شد که از نظر ژنتیکی فاقد این ژن بودند. محققان فعالیت مغز را برای علائم اضطراب و بیش فعالی در پاسخ به محرک هایی مانند استرس و صدا اندازه گیری کردند. دریافتند که فعال شدن مجدد ژن Fmr1 در این موش ها باعث شده است که دیگر علائم FXS را نشان ندهند. “کار ما اثرات مفید فعال سازی مجدد ژن Fmr1 را نشان می دهد. این روش برای کودکان خردسالی که با FXS زندگی می کنند، خبر بسیار خوشایندی خواهد بود.” 

جدیدترین مطالعه

موش های بسیار جوان – کمتر از 3 هفته – انتخاب شدند، زیرا مغزها در اوایل زندگی بسیار تمایز پذیر هستند. معادل آن در انسان حدود 3-5 سال اول است. برای انسان، 3-5 سال اول در رشد مغز حیاتی است. بنابراین مهم است که این دوره اولیه در FXS مورد هدف قرار گیرد. مغز موش مانند مغز انسان دارای نورون های تحریک کننده و بازدارنده است. نورون‌های تحریک‌کننده که منجر به انتشار اطلاعات به سمت جلو می‌شوند. نورون‌های بازدارنده مانند یک ترمز با سرکوب فعالیت‌های غیرضروری و تنظیم فعالیت مغز با سیگنال‌های خاص عمل می‌کنند. 

اوتیسم

اخیراً مقاله مروری در Nature Neuroscience منتشر شده است. نشان می‌دهد اختلال عملکرد نورون‌های بازدارنده یک آسیب‌شناسی رایج در بیماری‌های ژنتیکی است که با اختلالات طیف اوتیسم یا ASD مرتبط است. ما نورون‌های تحریک‌کننده را در هفته دوم و سوم پس از تولد موش‌ها هدف قرار دادیم تا ژن Fmr1 را وارد کنیم. “مطالعه ما نشان می دهد که این دوره برای دستکاری مغز خیلی دیر نیست. ما این نورون‌های خاص را هدف قرار دادیم زیرا آنها کنترلی بر نورون‌های بازدارنده‌ای که در FXS کار نمی‌کنند، ایجاد می‌کنند. در حال حاضر، ما نمی دانیم که آیا روش ما در بزرگسالان موثر است یا خیر. این تحقیق گام بعدی در این مسیر کار خواهد بود.»

ژن Fmr1

وجود این ژن در مغز موش با نحوه وارد شدن این ژن به مغز انسان متفاوت است.  با این حال، نتیجه نهایی یکسان خواهد بود. به گفته وی، CRISPR، ابزاری قدرتمند برای ویرایش ژنوم ها، به احتمال زیاد برای فعال کردن مجدد Fmr1 در مغز انسان استفاده می شود. “FXS اغلب در اوایل زندگی فرد تشخیص داده می شود.” “بنابراین ما نمی توانیم به اندازه کافی استرس داشته باشیم که سال های اولیه زمان مناسبی برای فعال سازی مجدد ژن Fmr1 است.” این امیدواری را ایجاد می کند که حتی اگر این ژن در کودک وجود نداشته باشد، باز هم بتوان آن را معرفی کرد. در نتیجه به کودک این امکان را می دهد که زندگی روزمره خود را بدون FXS داشته باشد.

فعال‌سازی مجدد ژن برای درمان FXS

این روش توجه فزاینده‌ای را به خود جلب می‌کند. نتایج ما مزایای بیان مجدد Fmr1 را در دوره اولیه انعطاف‌پذیری مغز در موش‌ها نشان می‌دهد. که تقریباً با سه سال اول زندگی انسان مطابقت دارد. زمانی که علائم ASD برای اولین بار در دوران نوزادی ظاهر می‌شوند. ” در مرحله بعد، تیم تحقیقاتی برای بازیابی عملکرد مغز FXS بزرگسالان کار خواهند کرد. چالش اصلی این است که مغز بزرگسالان چندان تغییرپذیر نیست. مغزهای جوان تقریباً هر کاری را می توانند انجام دهند. اما به عنوان یک بزرگسال، آیا سعی کرده‌اید یک زبان جدید یاد بگیرید؟» 

منبع: New Hope for People Living Wif a Genetic Cause of Autism – Neuroscience News