مقدمه
صرع و اختلالات طیف اوتیسم (ASD) مکانیسم های پاتولوژیک مشترکی نشان می دهند. ناهنجاری‌های رشدی در تشکیل مدارهای مهاری می‌توانند تعادل بین تحریک عصبی و مهار (E/me) را به خطر بیندازند. از این رو به عنوان مکانیسم‌هایی پیشنهاد شده‌اند که صرع‌های دوران کودکی و ASD را به هم مرتبط می‌کنند. ارتباط بین عوامل تنظیم کننده تشکیل مدارهای گاباارژیک در طول رشد، تأثیر آنها بر مهار سلولی و سیناپسی مشخص نیست. همچنین ارتباط این عوامل با خطر ابتلا به تشنج و ویژگی های رفتاری اوتیسم مانند نیز در دست بررسی است. موارد زیادی برای کنترل مدارهای عصبی، مهاجرت سلولی، تشکیل سیناپس، هدایت آکسونی و بقاء لازم اند. ازجمله عوامل شامل سیگنال دهی سمافورین های ترشح شده کلاس 3 با هولورسپتورهایشان، نوروپیلین ها (Nrp) و پلکسین ها (Plxn) هستند. ارتباط بین صرع و اوتیسم بسیار جالب توجه است و در ادامه به این مبحث می پردازیم.
عوامل ضروری در کنترل مدارهای عصبی صرع و اوتیسم
نوروپیلین-2 (Nrp2)در سلول های پیش ساز نورونهای مهاری در برجستگی گانگلیونی میانه (MGE) بیان می شود. سپس توسط فاکتور رونویسی Nkx2.1 تنظیم می شود و برای مهاجرت طبیعی بین نورون های قشر مغز ضروری است. نورونهای قشر/هیپوکامپ مشتق از MGE شامل نورونهای پاروالبومین (PV) و سوماتوستاتین (SOM) هستند. اینها فاکتورهای مهارکننده دندریتیک پروگزیمال و دیستال و همچنین نوروپپتید Y (NPY) بیان می‌کنند. نورون های PV در اختلالات اوتیسم و اسکیزوفرنی از نظر عددی کمتر و از نظر عملکردی دچار اختلال می شوند. در حالی که نورون های SOM و NPY در صرع کاهش می یابند. جالب توجه است، موش‌ها با حذف Nrp2 (Nrp2-/-) نورونهای گاباارژیک کمتری در هیپوکامپ داشتند. این موش ها در تشخیص اشیاء و اولویت‌های جدید اجتماعی دچار اختلال شدند و علائم شبه اوتیسم بروز دادند. نکته مهم این است که موش‌های دارای یک نسخه Nrp2 (Nrp+/-) حساسیت بیشتری نسبت به القای تشنج‌های رفتاری نشان می‌دهند.
موش های داری نقص ژنی و علائم صرع و اوتیسم
حذف هردونسخه Nrp2 در موش‌ها (Nrp2-/-) منجر به تشنج حیوان در هنگام جابجایی شد. بنابراین نشان می دهد دست دادن Nrp2 نیز ممکن است به ایجاد صرع کمک کند. اگرچه ارتباط بین Nrp2 و صرع انسانی نامشخص است. پلی مورفیسم Nrp2 با اوتیسم در دو جمعیت بیمار مرتبط است. علاوه بر این، حذف لیگاند Nrp2، سمافورین 3F (Sema3F)، در نورونهای گاباارژیک منجر به افزایش حساسیت به تشنج و ایجاد رفتارهای مشابه اوتیسم شد. کمبود سیگنال‌دهی Nrp2 می‌تواند به عنوان مدلی برای ارزیابی اختلالات مدار مهاری مربوط به فنوتیپ های صرع و اوتیسم باشد. تشکیل هیپوکامپ کانون اصلی ناهنجاری‌های بافت‌شناسی و الکتروفیزیولوژیک در صرع لوب تمپورال است. از نظر عملکردی در مدل‌های جوندگان با رفتارهای غیراجتماعی/اوتیستیک به خطر می‌افتد. فاکتور Nrp2 در بلوغ مدارهای گلوتاماترژیک و گاباارژیک در هیپوکامپ نقش دارد. عامل Nrp2 در نورونهای هیپوکامپ بیان می‌شود، جایی که مورفوژنز و عملکرد سیناپسی تحریکی را تنظیم می‌کند.
تغییرات ناشی از نوروپیلین
نورون های گاباارژیک هیپوکامپ، به ویژه نورون هایNPY، در موش های دارای کمبود Nrp2 کاهش می یابد. عجیب است، نورونهای PV و SOM از MGE مشتق می‌شوند و به Nrp2 برای مهاجرت قشر مغز نیاز دارند. از دست دادن محدود نورونهای PV و کاهش نورونهای SOM در هیپوکامپ موش‌های Nrp2-/- مشاهده شد. این در تضاد با کمبود وظایف رفتاری وابسته به هیپوکامپ و تمایل به تشنج در موش‌های جهش یافته Nrp2 است. فرکانس‌های mEPSC بدون تفاوت در دامنه، در سلول‌های گرانولی هیپوکامپ Nrp2-/- در مقایسه با گروه شاهد به‌طور قابل‌توجهی بالاتر بود. تجزیه و تحلیل عملکردی فیزیولوژیک ذاتی و تنظیم مهاری نورونهای اصلی هیپوکامپ برای اطلاع‌رسانی بهتر مورد نیاز است. علاوه بر این، در حالی که موش‌های Nrp2+/- نقص‌های رفتاری قابل‌توجهی را که در موش‌های Nrp2-/- مشاهده شده نشان ندادند.
تغییرات مشاهده شده در حیوانات
موش‌های Nrp2+/- و Nrp2-/- کاهش مشابهی در نورونهای گاباارژیک داشتند. بنابراین نشان می‌دهد کاهش نورونهای داخلی و پیامدهای رفتاری ممکن است تحت تأثیر حذف Nrp2 متفاوت باشد. اینکه آیا موش های Nrp2 +/- و Nrp2-/- تفاوت هایی را در مهار سلولی و سیناپسی و حساسیت تشنج نشان می دهند یا خیر مشخص نیست. این مطالعه برای تعیین اثر حذف Nrp2 بصورت هتروزیگوت و هموزیگوت بر فیزیولوژی ذاتی و ورودی‌های مهاری انجام شده است. ورودی های مهاری در سلول‌های هرمی CA1 هیپوکامپ بررسی شد. همچنین افزایش وابسته به ژنوتیپ در حساسیت صرع و فنوتیپ اوتیسم نیز بررسی شد. صرع و اختلالات طیف اوتیسم ممکن است مکانیسم های پاتولوژیک مشترکی داشته باشند. می خواهیم بدانیم آیا اوتیسم منجر به افزایش صرع می شود یا خیر. همچنین آیا صرع مدار مغز را تغییر می دهد که سپس به اوتیسم منجر می شود یا نه.
فرضیه دانشمندان
«یک فرضیه این است که در طول رشد مغز، نورونهای مهاری تنظیم کننده ریتم‌های مغز، به‌صورت غیرطبیعی رشد می‌کنند. “اگر این درست است، پس نحوه تنظیم مدار مغز غیرطبیعی است که ممکن است به اوتیسم و صرع منجر شود.” این تیم تحقیقاتی بر روی نورون های مهاری در موش تمرکز کردند. نورونهای مهاری مخالف نورونهای تحریک‌کننده اند که منجر به انتشار اطلاعات به سمت جلو می‌شوند. نورونهای مهاری مانند یک ترمز منجر به سرکوب فعالیت نورونهای پایین دست می شوند.
محققان موش هایی با جهش سراسری در تمام سلول ها تولید کردند. در این موش ها، مهاجرت نورون های مهاری به محل طبیعی خود در مدارهای مغزی بالغ اتفاق نمی افتاد. جای تعجب نیست که جریان مهاری هیپوکامپ، ناحیه ای از مغز که برای عملکرد حافظه شناخته شده است، کاهش یافت. قابل ذکر است، موش های جهش یافته، ویژگی های رفتاری مرتبط با اوتیسم نشان دادند و بیشتر مستعد تشنج بودند.
هدف از انجام پژوهش
“ما نورون های بازدارنده کمتری در مدار مغز پیدا کردیم.” ممکن است یک ناهنجاری رشدی در ایجاد مدارهای عصبی مهاری وجود داشته باشد. با شناسایی مسیرهای مولکولی، ممکن است بتوانیم زودتر مداخله کنیم و مطمئن شویم که مدار مهاری حفظ می شود. نحوه ایجاد مدار ممکن است نقش کلیدی در بروز همزمان صرع و اوتیسم داشته باشد. درک این مکانیسم ها ممکن است به توسعه درمان های هدفمندتر کمک کند.”
نتایج این مطالعه نشان می‌دهد که یک نقص اساسی مشترک در تشکیل مدار می‌تواند به صرع و اوتیسم کمک کند. یافته‌های مطالعه کنونی کمک می کند تا اثر جهش‌های محدود به انواع سلول‌ها و دوره‌های تکاملی خاص را بررسی کنند. پس می‌توانند به تمایز بین نقش مهاجرت نورون مهاری و حفظ اتصالات مدار در ایجاد اوتیسم یا صرع کمک کنند.
کاهش مهار هیپوکامپ و ارتباط صرع و اوتیسم در موش‌های فاقد نوروپیلین 2
گیرنده‌های نوروپیلین و لیگاندهای سمافورین ترشح‌شده آنها با تنظیم فرآیندهای عصبی حیاتی متعدد مرتبط اند. برای مثال با بلوغ سیناپس‌ها و مهاجرت نورونهای گاباارژیک ارتباط دارند و نقش کلیدی در رشد مدار مغز دارند. منبع نوروپیلین 2 (Nrp2) مطابق با نقش های رشدی، حاوی پلی مورفیسم در بیماران مبتلا به اختلال طیف اوتیسم است.
موش‌های دارای کمبود Nrp2 نقایص رفتاری مشابه اوتیسم و تمایل به ایجاد تشنج را نشان می‌دهند. به منظور تعیین پاتوفیزیولوژی کمبودNrp2، ما هیپوکامپ را بررسی کردیم. نورونهای هرمی CA1 هیپوکامپ را در موش‌هایی که فاقد یک یا هر دو نسخه از Nrp2 بودند، بررسی کردیم. رنگ آمیزی ایمونوهیستوشیمی برای زیرگروه های نورون های واسطه انجام شد.
نتایج
تعداد سلول های پاروالبومین، سوماتوستاتین و نوروپپتید Y در موش های Nrp2-/-در ناحیه CA1 کاهش یافت. فرکانس و دامنه جریان های پس سیناپسی مهاری خود به خودی (sIPSCs) در موش های دارای کمبود Nrp2 کاهش یافت.
این داده‌ها با هم، کاهش گسترده‌ای در زیرگروه‌های نورون مهاری آسیب دیده در CA1 موش‌های Nrp2-/- نشان می‌دهند. بنابراین می‌تواند به تشدید حساسیت تشنج و نقایص رفتاری مطابق با فنوتیپ صرع و اوتیسم کمک کند.
منبع: https://neurosciencenews.com/epilepsy-asd-19618/
درباره نویسنده
خجسته رحیمی جابری، پژوهشگر دکترای تخصصی علوم اعصاب دانشگاه علوم پزشکی شیراز و نویسنده وب سایت انستیتو سلامت مغز دانا. زمینه کاری تخصصی ایشان مشکلات حافظه و آلزایمر است وی بیش از 20 مقاله معتبر بین المللی در این زمینه به چاپ رسانده است. می توانید پژوهش های او را در اینجا (کلیک کنید) دنبال کنید.